诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

大美中国色，绽放穿越千年的文化自信******

　　兔年第一声惊叹，属于春晚节目《满庭芳·国色》带火的“色彩新潮流”

　　大美中国色，绽放穿越千年的文化自信

　　梅红、鞠衣、麹尘、缃叶、菡萏、纁黄、伽罗、月白、天缥、青骊、岱赭、凝夜紫、远山黛……舞为语，曲为韵，优雅演绎一众中国传统颜色的东方意趣，连日来，亮相兔年央视春晚的创意类节目《满庭芳·国色》凭借耐人寻味之美霸榜热搜、刷屏网络。“中华颜色一眼万年，惊艳岁月”“老祖宗的配色，绝了”“属于中国人的浪漫”……大众对于中国传统色彩的钟爱，从网友们的真情留言中可窥一二。

　　气韵雅致的中国古色，是中华传统文化特有的语汇。它们远不止于色彩，更承载着中国人看待世界的方式，背后蕴藏着中华民族流传千年的审美基因和经典智慧。也因而，随《满庭芳·国色》而“出圈”的大美中国色，点燃的不仅仅是时下的“色彩新潮流”，更有由悠远、深厚中华传统文化底蕴作为有力支撑的文化自信。

　　从圈粉的“延禧色系”到热搜的“宫墙红”，中国色无声释放传统文化魅力

　　中国色的“出圈”，近年来其实有迹可循，《满庭芳·国色》只是集大成的一次爆点。周杰伦流行歌曲《青花瓷》里唱出的一句“天青色等烟雨”，令多少人醉心于如诗如画又神秘非常的雨过天青色。爆款电视剧《延禧攻略》带火的“延禧色系”温柔又高级，那正是浓淡皆宜、美得让人挪不开眼的一整套中国传统色系。在全国多地巡演上百场的舞剧《只此青绿》，用千古名画《千里江山图》中那抹独特的青绿色，唤醒了中国人的审美体验。

　　大众对于中国色的追捧，甚至跨越千年，对接时下的日常生活。频频卖断货的国风口红，其郎窖红、胭脂红、美人霁等色号的灵感，无不来自中国色。修图App中备受年轻人青睐的“中国潮色”滤镜，离不开众多中国传统色彩贡献的智慧。兔年新春，“小红书”上热搜的去处，很多都指向雍容大气、年味满满的宫墙红，北京的故宫、杭州的德寿宫、上海的广富林、成都的武侯祠等皆如是。

　　在上海大学上海美术学院副教授胡建君看来，传统文化复兴的时代正在到来。“一方面，一批高质量影视文艺作品、文博艺术展览发挥着重要的引导作用，它们无不塑造了以国色为基调的安宁典雅、蕴藉丰厚的审美，润物细无声地释放着传统文化的魅力。另一方面，身处快时代，越来越多善于内省的人们由衷感知到，历经岁月积淀的才是高级的，直入人心的。”

　　审美基因背后深厚的文化内涵超越了色彩，成为中国色最耐人寻味之处

　　追捧中国色时，我们应当追捧的究竟是什么？

　　单从视觉上看，众多中国色都能在国际通用的潘通色卡里找到对应的参数。胡建君指出，中国色的独特性其实更在于色彩观念承载的文化内涵。只有置身于文化史上，中国色彩艺术方能获得完整的意义。原来，有别于西方三原色的分类法，中国古色遵循的是“五色观”。这种色彩观念结合“阴阳五行说”等要素逐渐整合发展而来，并非独立静观的存在，可对应天地、阴阳、方位、季节、声音，亦牵系五脏、五味、五气，关乎内心的声色与动静。小到个人生活习惯与喜好，大到国家典礼仪式，古人都提倡在不同时节用不同颜色来顺应天地万物之气象。

　　“中国色”网站收录的中国色多达526种，丰富程度远远超出人们的想象。其中很多颜色颇为微妙，呈现出含蓄而清雅的高级感，妥妥拿捏了中国人特有的浪漫。文化学者郭浩、李健明在《中国传统色：故宫里的色彩美学》一书中揭秘了384种中国古色的由来。例如，“苍筤”是春天竹子出生时的青绿，“月白”是月光洒下的一片青白，“窃蓝”是立秋之起色、秋天晴空的一点蓝，“海天霞”是海霞灿烂里云朵和天空被染上的那层浅红。由此可见，中国色均从天地万物的造化中衍生而来，让人不禁佩服古人的感知力与想象力。

　　古往今来，中国色也从流转的自然定格在器物、绘画和建筑中，让更多的人得以捕捉这样的美感。中国陶瓷的众多颜色就大有讲究，包含文学、美学、哲学等诸多意义，对此，马未都在《瓷之色》一书中有过详述。像是声名远播的永乐甜白釉，妙在一个“甜”字。这完全是一种主观感觉，减去一切可能影响呈色的杂质，在景德镇洁白如玉的高岭土上施以透明釉，让白里透白。盛唐最神秘的瑰宝——秘色瓷，是唐朝皇亲贵戚专用瓷器，如美人罩上面纱，其工艺至今是谜。从法门寺地宫出土的14件秘色瓷中，就有“巧剜明月染春水，轻旋薄冰盛绿云”的秘色之青。而中国传统绘画的色彩奥秘，早在初版于1959年的专著《中国画颜色的研究》中，近现代工笔画名家于非闇就曾一一拆解。他指出，中国古代画家不但善于运用色彩，而且运用他们的智慧，使颜料抓紧绢帛，经过多少年的舒卷仍不脱不落。如是才有了宋徽宗《芙蓉锦鸡图》中浅红色芙蓉花与五色绚烂锦鸡的相映成趣，以及王希孟用大青大绿两面着色、染天染水成就的《千里江山图》。

　　来自生活的大美中国色穿越千年，依然魅力独具，业内期待，“出圈”之后的它能更好地装点今天的美好生活。(本报记者 范昕)

　　(来源：文汇报 2023年1月30日 第5版)