诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

直播间兴起“代打电话” 主播称能赚钱但有点“擦边”******

　　直播间兴起“代打电话”：表白、整蛊、讨债……

　　主播称能赚钱但有点“擦边”

　　最近，“代打电话”在直播间兴起。网友只要打赏礼物，主播就可以提供“代打电话”服务。主播根据网友私信提供的电话号码、名字、想说的话，打出一通通电话。客户要求五花八门，有表白、送祝福的；有整蛊、讨债的；还有联系前任、测试男女朋友的。每个直播间，围观主播打电话的从一二十到几千不等。有人入行4个月挣了4万元，有的主播一天直播8小时，日入千元。律师表示，提供他人电话涉嫌侵犯他人隐私权；对于主播代打电话问题，因涉及内容不同，所产生的法律后果也不同；网友进行打赏委托，若主播实施违法行为，网友与主播应当承担相应的法律责任；平台也应肩负起应有的监管责任。

　　扬子晚报/紫牛新闻记者 万惠娟

　　记者蹲守“代打电话”直播间 有人表白，有人测试男友

　　2月1日晚10点，扬子晚报紫牛新闻记者进入一个代打电话直播间，主播是位年轻女生，长相甜美，声音温柔，微笑说着：“大家给我点点赞，想说的话私信发我，还有要打电话的吗？”直播间显示观看人数8586人， 点赞5.3万次。

　　评论区有人问：“打电话要怎么下单，送啥礼物？”

　　主播：“礼花筒排队，热气球插队，刷完把号码、姓名、想说的话私信发给我就可以。”

　　留言者：“男友一直不接我电话，你打一下，看他接不接别人电话？你假装是租客，要租房子，他是中介。”

　　主播：“可以的，送热气球立马打。”

　　直播间很快出现“热气球”特效礼物，主播接单并打通对方提供的电话号码，同时手机开了免提，几声提示音后通话自动挂断。主播告知留言者对方不接电话，留言女生回复称：“知道了，谢谢主播。”对于主播来说，打了一次，就算完成任务了。电话打不通也算一单，照价收费。

　　记者围观一小时，主播共拨打了14通电话。

　　主播：“您好，这里是留言电台，你的朋友说暗恋你三年了，你过得还好吗？”

　　对方回复：“我有男朋友，祝他幸福！”

　　主播：“您好，您的朋友托我给您打个电话，我这边是情感电台代打电话的。她说好久不见，想问问你最近怎么样？”

　　对方回复：“我都不知道你是谁。”

　　该直播间“代打电话”多以表白、道歉、测试为主。其间，有网友问：“朋友欠我钱，可以打电话让他快点还吗？”主播回复：“咱不打这种电话，去找催收，我们直播间不讨债、不骂人，文明直播。”

　　深夜近百位主播在“代打电话” 整蛊、催债，还有打电话催人挪车

　　深夜11点多，扬子晚报紫牛新闻记者在某短视频平台搜索“代打电话”，发现有92位主播正在直播，约80%为女主播。很多账号直接命名为“代打电话”，有的则添缀“情感电台”“情歌传声”等。代打电话的方式基本都是关注主播账号，打赏一个“墨镜”或“礼花筒”，人多的时候得排队，送“热气球”可插队(墨镜价值9.9元，礼花筒价值19.9元，热气球价值52元)，把对方的号码、称呼、想说的话私信给主播即可，然后主播一一打过去。

　　打过去之后，主播会先告诉对方，这里是代打电话的，然后主播把打赏者想说的话跟对方说一遍。也有不少直接挂电话，以为是骗子，或者是没打通的。

　　除了送祝福、表白、道歉、整蛊、测试，有的“代打电话”主播还提供骂人、讨债、催人挪车等服务。

　　一位来自福建的主播，粉丝有2.8万人，直播间有上千人在线，一场直播点赞有5万次，主播在直播间透露，她一天直播八个小时，打100通电话，跟上班没什么区别。记者算了一笔账，按照一个墨镜10元来算，平台扣一半，主播能赚5元，一天打100通电话，利润就是500元。

　　“代打电话”的主播们，有全职也有兼职。有位在大学宿舍里直播的女生直接表明自己是“大学生，兼职赚零花钱，希望大家多多点赞”。记者发现，并不是每个“代打电话”直播间都很火爆，一个刚开播两天的直播间人数只有十几人，主播一直在跟大家唠嗑，半个小时都没接到单。

　　入行4个月，挣了4万元 主播：在平台其实算“擦边”

　　主播巷子(网名)从2022年10月至今已直播了112场。偶然一次网上“冲浪”，他看到别的主播在直播间帮人代打电话，觉得应该会有市场，于是开始尝试。他告诉记者，这不算新兴行业，只是最近在短视频平台兴起，“早期电台就有这样的情感节目，热线电话打进去，主持人帮你打电话，把你不敢说的话传达出去。”

　　巷子说，帮别人打不敢打的电话，没有什么高深的套路，核心逻辑就是帮别人解决问题。“一般都是表白、道歉、分手、祝福之类的，找陌生人帮你打电话，一通只要10块钱，不是很贵却能满足自己的情感需求，下单人多也说明这块的市场需求还是蛮大的。”

　　巷子每天直播两三个小时，直播间人数从几十到几百不等，每次直播大概要打三四十通电话，4个月大概挣了4万元。“代打电话的主播时薪差不多在50元到200元之间，勤快一点、流量好一点的日入千元不成问题。”

　　巷子坦言，“代打电话”在平台规则里其实算有点“擦边”，他曾“因透露个人隐私信息或可能骚扰他人正常生活”的原因被平台封禁直播1天。“每个主播都有自己的底线，对于我本人来说，讨债、骂人的单都不接。‘代打’确实涉及到获取他人信息，但我不会非法使用这些信息。”

　　除了每天自己直播，巷子还教学生，上个月就收了七八个学员，每人收费几百元，教他们如何入门，“手把手教，我怎么做就教他们怎么做，一直到他们能独立直播，挣到钱为止。”他说，这行虽然门槛低，但想做好却不容易，“有一些运气成分在，这源于你直播间互动的内容，如果刚好你打电话过去，对话内容可以满足大家的猎奇心理，直播间一下涌进几千人都有可能，其实我们就是在直播间卖内容。”

　　律师：侵犯他人隐私权 主播、网友、平台承担不同法律责任

　　提供他人电话等信息是否侵犯他人隐私？整蛊、讨债、测试男女朋友等这种行为侵犯了他人什么权利，有哪些法律后果？主播、打赏的网友及平台需要承担不同的法律责任吗？

　　对此，扬子晚报紫牛新闻记者咨询了江苏圣典律师事务所饶奋斌律师。饶律师表示，首先，提供他人电话涉嫌侵犯他人隐私权。其次，对于主播代打电话问题，因涉及内容不同，所产生的法律后果也不同。饶律师说，如主播多次对他人实施整蛊行为或测试男女朋友的，干扰他人正常生活，公安机关可处拘留或者罚款；如主播辱骂他人，对他人实施侮辱行为，公安机关可处拘留或者罚款，情节严重的则涉嫌侮辱罪或构成寻衅滋事罪，依法应当追究刑事责任；对于讨债类型，如主播接受委托进行电话讨债，未实施辱骂行为，属于民事纠纷，如果半夜拨打电话，干扰他人正常生活则构成骚扰，应当受到行政处罚。

　　饶奋斌律师表示，网友进行打赏委托，若主播实施违法行为，网友与主播应当承担相应的法律责任。对于平台，如未落实主体责任，建立直播内容审核平台，则可能面临被警告、责令限期改正的法律风险。